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新莆京app电子游戏:Nature Chemical Biology | 陈佺/熊伟/王勇团队合作揭示磷脂酶PAFAH2抑制铁死亡传播的机制

发布者:杨哲作者:发布时间:2024-02-03浏览次数:10

铁死亡是一种铁依赖的脂质过氧化积累导致的程序性细胞死亡。但脂质过氧化如何导致铁死亡的分子细节尚不完全明了。有证据显示,铁死亡可能存在细胞间传播特征。但铁死亡如何传播及其调控机制尚未可知。

2024年1月29日,新莆京app电子游戏新莆京app电子游戏陈佺教授课题组、中国科学技术大学熊伟教授课题组和浙江大学新莆京app电子游戏王勇研究员课题组合作在Nature Chemical Biology期刊在线发表了题为PAFAH2 suppresses synchronized ferroptosis to ameliorate acute kidney injury的文章,报道了铁死亡的传播因子和调控机制,发现磷脂酶PAFAH2可以抑制血小板激活因子PAF(platelet activating factor)及其类似物介导的铁死亡传播,从而缓解缺血再灌注导致的肾小管损伤。

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该研究发现外源添加的PAF及氧化截短的磷脂具有显著的细胞毒性,并表现出典型的铁死亡特征。脂质组学结果显示,在铁死亡发生的早期,PAF及氧化截断磷脂会在细胞中大量产生并分泌到细胞外。通过全原子分子动力学模拟和自由能计算显示,随着PAF及其磷脂类似物浓度的升高,细胞膜表面的缺陷程度显著增加,伴随着水分子渗透性的提高,表明这种结构的破坏改变了细胞膜对离子渗透性的控制,从而可能触发细胞的程序性死亡。显微注射PAF至培养细胞或分离的原代肾小管的能促进临近细胞死亡或“wave-like cell death”,而特异结合PAF的中和抗体能有效抑制铁死亡的发生。这些结果表明,PAF是细胞执行铁死亡的重要分子,并通过分泌到细胞外感染其邻近的细胞,促进铁死亡在细胞群体中传播。

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血小板激活因子乙酰水解酶2PAFAH2是细胞内能特异性水解PAF和氧化截短磷脂(PAF类似磷脂)的磷脂酶。敲低或敲除PAFAH2会显著增加多种细胞对铁死亡的敏感性,加剧小鼠缺血再灌注导致的急性肾损伤。小鼠活体原位成像表明,PAFAH2受抑制会显著增加缺血再灌注导致的同步化肾小管细胞死亡。而静脉注射PAFAH2外源重组蛋白,能显著缓解小鼠缺血再灌注导致的急性肾损伤。该研究为肾脏缺血再灌注损伤提供新的治疗靶点和策略。

新莆京app电子游戏陈佺教授、李艳君副教授,中国科学技术大学熊伟教授、朱洪影教授,浙江大学新莆京app电子游戏王勇研究员为该论文的共同通讯作者,新莆京app电子游戏张倩萍博士和孙甜田为论文的共同第一作者。

文章链接:
https://www.nature.com/articles/s41589-023-01528-7


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